En 1860 Giovanni Panerai ouvre à Florence une boutique horlogère: un magasin doublé d'un atelier qui accueille également la première école d'horlogerie de la ville. Initialement située sur le Ponte alle Grazie, l'« Orologeria Svizzera » (Horlogerie Suisse) est par la suite transférée au siège actuel, au sein du Palais Archiépiscopal de la Piazza San Giovanni.

À la veille de la seconde Guerre Mondiale, Panerai met au point pour la Marine italienne le premier prototype de la montre Radiomir, destinée aux missions des plongeurs de combat du commando « Primo Gruppo Sommergibili ». Elle possède déjà bon nombre des caractéristiques qui aujourd'hui encore la singularisent: boîtier en acier de grandes dimensions (47 mm) en forme de coussin, chiffres et index luminescents, anses à fil soudées au boîtier, mouvement mécanique à remontage manuel, large bracelet résistant à l’eau et suffisamment long pour être attaché sur la combinaison. Les archives de la Marine militaire italienne nous révèlent que seulement 10 prototypes furent produits en 1936.